PROTACs：医学界和产业界的巨大机遇

PROTACs一新核心技术

由于PROTAC是在POI本品的基础上共同开发的，仍然兼具一定程度的脱靶效应。其次，由于PROTAC组分较少，其蛋白质膜针对性偏很高，药代动力学(PK)机动性偏很高，尽量下降了其遗传学和用药依赖性。此外，虽然一些PROTACs可以适当其会靶抗原的代谢，但其遗传学效应很弱，对病症从未适当的影响。先在此之前，大多数蛋白质内并从未相应的组分融合可作来所设计PROTACs，比如在病症发生发展当中起重要依赖性的磷酸所谓位点。由于磷酸所谓位点的本品相当多，因此在所设计载体磷酸所谓位点的PROTACs时从未油漆可用。这极大地限制了PROTAC核心技术的领域。为了消除上述问题，左右年来单单现了并不相同类型的PROTAC核心技术，例如Antibody-PROTAC， Aptamer-PROTAC conjugates，Dual-target PROTACS，Folate-caged PROTACs及TF-PROTACs等。

Antibody-PROTAC

免疫细胞球抗原-PROTAC是一种探讨与免疫细胞球抗原融合组装重一新免疫细胞球抗原-PROTAC偶联可作的一新策略。该核心技术可以实现并不相同蛋白质和的组织当中蛋白质内的免疫细胞代谢，从而优所谓用药窗口，使用药窗口最大所谓，下降广谱PROTAC的副依赖性，减小其作为本品或所谓学工具的吸引力。

Aptamer-PROTAC conjugates

蛋白质内适体(Aptamer)是兼具复杂投影在结构上的单链蛋白质内，主要包括花柱、环、弯角和G4聚合可作。它们通过化学键、范德华力、胺基酸叠加力、静电效应等特殊依赖性与最终目标抗原融合，兼具很高免疫细胞和灵活性，可以提很高基本上PROTACs的水溶性、膜针对性和病变载体性。

Dual-target PROTACS

在结核病的发生发展现实生活当中，通常有多种因素共同依赖性，包括并不相同种类的嘌呤和生长位点，它们可以独立依赖性，也可以通过信号网络相阻碍。该工具主要是所设计一个融合两个或两个以上药效团的单一水分子，同时载体两个或两个以上的抗病变抗癌药可作。

Folate-caged PROTACs

抗坏血酸受体α (FOLR1)在情况下的组织当中含铁较低，但在许多本能结核病当中却很高表格达。抗坏血酸笼状PROTACs是另一种提很高PROTACs载体免疫细胞的核心技术，其数学工具是将抗坏血酸基团引进PROTAC水分子当中，在最终目标蛋白质和的组织当中实现释放。在该核心技术当中，抗坏血酸通过蛋白质内源性水解酵素的依赖性释放单单活性的PROTAC，然后代谢可作其会最终目标抗原代谢。

TF-PROTACs

磷酸所谓位点(Tranion factors, TFs)是一类与基因表格达和调控有关的蛋白质内，也是病变用药的潜在抗癌药可作。磷酸所谓位点与基本上的嘌呤并不相同，它们不兼具嘌呤或其他酵素当中常见的活性袋或变构调控位点，因此较难被组分本品载体。由于TFs可以融合到特定的DNA序列，调控磷酸所谓现实生活，在此之前提可以用并不相同的DNA序列正因如此组分本品载体TFs。因此TF- PROTAC将当中载体抗原的组分阳离子替换为相应的DNA序列，使其形如此一来TF-PROTAC，载体免疫细胞TF，其会其代谢，从而调节免疫细胞TF水平和海洋生可作功能性。

PROTAC诊疗试验研究

除了作为研究工具，PROTACs在病症用药多方面也有更大的领域吸引力。它并未如此一来为一种重一新本品找到模式，有显然改变基本上的本品找到，显然如此一来为一种重一新重磅药可作。截至2022年3月，如下表格标明亚太地区平均有十余种PROTAC本品带入诊疗共同开发阶段。其当中，Arvinas的ARV-110和ARV-471已带入诊疗II期，是PROTAC本品当中诊疗进展最快的。一些研制单单一新创民营企业并未获得了罗氏、赛诺菲、默克、辉瑞、吉利德等亚太地区大型制药Corporation的注意。此外，当中国民营企业也积极直接参与共同开发，包括百济神州、金拓、罗宾逊科、诺如此一来永庆、升盛、恒瑞等。

表格1. 亚太地区诊疗和IND阶段基于PROTAC核心技术的抗原代谢本品候选论述

（Signal Transduct Target Ther, 7(1): 181.）

论述及展望

相比于其他本品和药可作，PROTAC 有许多潜在的优势，如的组织原产广泛，可以口服给药等。相比于其他药可作（如蛋白质用药、免疫细胞球抗原本品等），PROTAC 简而言之更加单纯；相比组分本品，PROTAC 可以载体其更加多组分本品未载体的抗癌药可作，产生更加好的真实感。因此，PROTAC核心技术受到了工业界的很高度注意，并已开始领域于结核病、免疫细胞紊乱、病毒感染、神经细胞冠心病病症等的本品研制单单，其当中又以结核病领域的领域为主。Craig Crews 创立的ArivinasCorporation最早着手PROTAC 核心技术的本品共同开发，左右两年，ArivinasCorporation共同开发的针对雄激素受体（AR）的 PROTAC 代谢剂 ARV-110 和皮质醇受体（ER）PROTAC 代谢剂 ARV-471，分别在在此之乳腺癌和结核病当中赢取了诊疗验证，这也是PROTAC核心技术转所谓领域的里程碑。

尽管PROTAC 在只不过的20年里赢取了快速发展，但仍有许多挑战必需消除。这些挑战主要来自两个多方面，即PROTAC 水分子所设计和如此一来本品的优所谓，以及海洋小水分子的综合评价。首先是关于PROTAC 的水分子所设计和如此一来本品，涉及靶抗原阳离子、重一新E3 连接起来酵素阳离子和重一新Linker。其次是海洋小水分子评价，涉及PROTAC 水分子的筛选、如此一来本品评核和病理学评核。这些问题目在此之前都从未现如此一来的回答，但无论如何随着更加多的遗传学、病理学和诊疗实验的着手，将逐步建立重一新评价工具和基础来消除这些问题。无论如何未来会有越来越多的PROTAC 将带入诊疗在此之前和诊疗实验，这将进一步检查和PROTAC 的用药真实感。预计未来PROTAC 核心技术将为本能病症用药和生命心理健康带来益处。

注释

He M, Cao C, Ni Z, Liu Y, Song P, Hao S, He Y, Sun X, Rao Y. 2022. PROTACs: great opportunities for academia and industry (an update from 2020 to 2021)[J]. Signal Transduct Target Ther, 7(1): 181.

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